PNAS：將大腸桿菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹扑幑S 推進(jìn)紫杉醇代謝工程
時(shí)間：2016-03-19 18:01 來源：川北在線整理 責(zé)任編輯：沫朵
原標(biāo)題：PNAS：將大腸桿菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹扑幑S 推進(jìn)紫杉醇代謝工程
紫杉醇是世界知名的抗癌藥，已被證明從20世紀(jì)70年代起就對(duì)多種癌癥具有顯著療效。它是一種來自于紫杉樹樹皮的天然物質(zhì)，正因?yàn)槿绱耍姆肿咏Y(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，它的作用機(jī)制同樣如此：在1977年，有研究表明，紫杉醇可以結(jié)合到細(xì)胞的微管組裝中，并穩(wěn)定微管，這防止收縮，并防止伴隨細(xì)胞分裂減慢發(fā)生的染色體分離。
由于它是天然來源，難以人工合成，紫杉醇的供應(yīng)最初是受限的；后來私營企業(yè)的研究人員想出如何從普通紫杉樹中提取紫杉醇的前體并應(yīng)用化學(xué)合成技術(shù)來生產(chǎn)該藥物。目前，百時(shí)美施貴寶公司采用細(xì)胞培養(yǎng)法來生產(chǎn)紫杉醇。
著眼于將來，研究人員認(rèn)為，代謝工程是生產(chǎn)復(fù)雜分子，包括藥品，保健品，香精和香料等最有前途的方法。代謝工程可通過改變單個(gè)細(xì)胞的遺傳和調(diào)控系統(tǒng)來生產(chǎn)預(yù)期的物質(zhì)——本質(zhì)上是將現(xiàn)有的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成小型工廠。紫杉醇被認(rèn)為是這種生物合成途徑極有可能的候選物。
一個(gè)國際科研團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的研究結(jié)果致力于克服代謝工程中現(xiàn)有的一些障礙，并選擇一個(gè)特定的紫杉醇前體作為自己的目標(biāo)�？紤]到新類型的代謝化學(xué)過程包括聚合，環(huán)化以及糖基化，他們?cè)噲D在大腸桿菌中使用細(xì)胞色素P450酶—在自然界通常用于分子氧化—來系統(tǒng)化高水平的氧合化學(xué)。
細(xì)胞利用一個(gè)特定的系統(tǒng)來構(gòu)造復(fù)雜分子。首先，它們通過聚合和環(huán)化基礎(chǔ)代謝元件來構(gòu)建支架。一旦支架到位，剪切酶用一部分的官能團(tuán)來修飾分子—基本上，分子中起作用的只是一部分—和這些功能過程在氧合作用中有一個(gè)層次結(jié)構(gòu)，這是由酶P450介導(dǎo)的，也是非常重要的。P450廣泛存在于天然代謝化學(xué)，因?yàn)樗哂羞x擇性氧合無活性碳的獨(dú)特能力，這也使得它特別適合用于分子生物合成領(lǐng)域。
研究人員并沒有試圖產(chǎn)生紫杉醇，這是一個(gè)艱巨的任務(wù)；相反，他們?cè)噲D系統(tǒng)化在藥物生物合成過程中的第三步。他們?cè)诖竽c桿菌中設(shè)計(jì)了P450介導(dǎo)的催化作用，并第一時(shí)間證明，該細(xì)菌是植物細(xì)胞色素P450的合適宿主。他們寫道，“最終，這項(xiàng)工作推進(jìn)了紫杉醇代謝工程，而在過去的五年里該工程一直處于停滯狀態(tài)。”
他們也發(fā)現(xiàn)，單一通路模塊的高表達(dá)會(huì)影響上游酶的表達(dá)，進(jìn)而破壞它們分子系統(tǒng)的整體性能。確切原因雖然未知，但他們推測(cè)，這可能是P450酶獨(dú)享在后期所需的某些資源的結(jié)果。他們寫道，“充分闡明紫杉醇途徑的工作尚未完成，并且愈發(fā)顯得比原先認(rèn)為的復(fù)雜......這項(xiàng)工作奠定了P450酶在大腸桿菌體內(nèi)更快，更高效表達(dá)的基礎(chǔ)，希望在不久的將我們會(huì)看到復(fù)雜的生物合成物和寶貴的天然產(chǎn)物的大規(guī)模應(yīng)用。”
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