PNAS:新型抗流感病毒藥物 核酸內切酶域是治療流感的優(yōu)良藥物靶標
時間:2016-03-20 16:56 來源:川北在線整理 責任編輯:沫朵
原標題:PNAS:新型抗流感病毒藥物 核酸內切酶域是治療流感的優(yōu)良藥物靶標
流感病毒復制有容易出錯的特性,可以迅速產生耐藥性選擇的點突變,會嚴重損害流感治療的有效性。在流感病毒異三聚體復制結構內的核酸內切酶域是必不可少的,它處理寄主的mRNA前體作為病毒mRNA引物,對于流感藥物的發(fā)現是一個有吸引力的靶點。對于設計合適的抑制劑和優(yōu)先選擇不太會導致臨床相關耐藥抗性突變的候選藥物時,了解潛在抑制劑的耐藥性的結構基礎很重要。
在PNAS最新在線報導的研究文章中用一個典型的核酸內切酶抑制劑(L-742001),在細胞培養(yǎng)和病毒生長的小鼠模型中,運用誘導突變來選擇抗性突變和研究觀察到的抗性的結構和功能的基礎。研究發(fā)現在L-742001存在下反復傳代培養(yǎng)流感病毒并不會導致耐藥菌株的發(fā)展。只能通過隨機突變策略創(chuàng)造誘導點突變做到對L-742001敏感性降低。這些突變涉及核酸內切酶的活性位點,影響抑制劑的結合。包含突變的工程病毒在體內和體外都顯示了對L-742001的抗性。
運用分離的野生型和突變的內切酶域,研究人員運用動力學、結合抑制劑和晶體學特征找到了引起抗L-742001的最重要的兩個突變是F105S和E119D。F105S是最少催化活性受損的酶,與其缺乏與在活性位點的單核苷作用一致。E119D產生最小活性的酶,無法有效進行與天冬氨酸的置換。但盡管E119D在細胞和小鼠體內病毒復制的感染實驗中有最低的滴度,這兩個突變都有遠低于預期的影響。在感染期間,兩個突變當選擇性地與抑制劑結合時,明顯允許病毒復制的適當催化活性。
這項研究證實了核酸內切酶域是治療流感的一種優(yōu)良的藥物靶標,有助于急需的流感治療的新藥開發(fā),為研制一種新型的減少臨床酶抑制劑耐藥病毒株的流感治療藥物奠定了基礎。盡管能夠合成抗藥性的病毒,但在經過10次傳代后都不太可能針對L-742,001產生野生型的病毒的抗性突變。這是非常令人鼓舞的。
投稿郵箱:chuanbeiol@163.com 詳情請訪問川北在線:http://m.fishbao.com.cn/