原標題：癌癥治療新思路 Science：篩選到靶向腫瘤干細胞的轉(zhuǎn)化藥物



　　本期Science中Pattabiraman等人篩選到誘導腫瘤起始細胞的表型發(fā)生改變的化合物，通常稱為間葉細胞到上皮細胞的轉(zhuǎn)換，讓腫瘤起始細胞失去起始能力。

　　固體腫瘤已被假設為包含提供腫瘤生長和惡化的高侵襲性的細胞的子集。本研究是搜尋選擇性殺死或削弱這些腫瘤起始細胞的惡性特質(zhì)(以前被稱為“腫瘤干細胞”)。Pattabiraman等人推測化合物誘導腫瘤起始細胞的表型發(fā)生改變，通常稱為間葉細胞到上皮細胞的轉(zhuǎn)換，讓腫瘤起始細胞失去起始能力。事實上，藥物激活蛋白酶A信號通路引發(fā)腫瘤起始細胞的上皮化再編程，導致細胞獲得更良性的上皮化表型。

　　背景介紹

　　腫瘤起始細胞由于其高抗常規(guī)化療和具有。腫瘤的起始能力，近年來已成癌癥治療的重要靶標。雖然它們的發(fā)生模式和生物屬性已在多種癌癥中進行探討，我們對腫瘤起始稀薄的生物學理解仍然是膚淺的。上皮細胞到間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)換是一種細胞的生物程序，可以賦予正常和腫瘤的上皮細胞以間質(zhì)細胞的屬性，讓兩者都獲得類似干細胞的特性。在癌細胞的狀況下，進入更多的間質(zhì)狀態(tài)與對多種常規(guī)化療藥物的高抗性相關(guān)。上皮細胞到間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)換程序和腫瘤起始細胞狀態(tài)之間的聯(lián)系，為運用以間質(zhì)癌細胞而不是上皮細胞為靶標，努力消除腫瘤起始細胞的試劑開發(fā)藥物提供了機會。cAMP是通過多個效應因子起細胞內(nèi)信號傳輸作用的第二信使。其中研究最多的是蛋白激酶A(PKA)。這項研究探討了PKA在決定乳腺上皮細胞是上皮屬性還是間質(zhì)屬性中起決定性作用，并在信號途徑中影響轉(zhuǎn)化了的細胞的腫瘤起始能力。

　　理論基礎

　　至少有兩種方法可以以間質(zhì)屬性的腫瘤起始細胞為靶向。一個策略是之前用過的，開發(fā)對腫瘤起始細胞有特定的或傾向性的細胞毒性的試劑。在現(xiàn)在的研究中用的是另一種策略，誘發(fā)間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化成上皮細胞。這個誘導的分化能夠觸發(fā)細胞退出間質(zhì)細胞腫瘤起始狀態(tài)進入表皮的非干細胞屬性。原則上，這種轉(zhuǎn)變將使細胞更容易接受傳統(tǒng)的細胞毒性治療，從而減少轉(zhuǎn)移和臨床復發(fā)的可能性。

　　結(jié)果

　　為了在乳腺細胞中鑒定能誘導間質(zhì)細胞到上皮細胞的轉(zhuǎn)換的試劑。研究人員對能激活轉(zhuǎn)錄因子CDH1(編碼關(guān)鍵的上皮蛋白E-cadherin)的化合物進行篩選。通過這個篩選，激活腺苷酸環(huán)化酶的化合物(霍亂毒素, CTx 和 forskolin, Fsk)被鑒定為誘導上皮狀態(tài)的重要誘導物。研究人員發(fā)現(xiàn)用CTx 和Fsk處理的間質(zhì)細胞分化為良性上皮的衍生物，失去了它們有效起始腫瘤的能力，在體外更易接受傳統(tǒng)化療藥物的治療。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物提高細胞內(nèi)的cAMP的水平，然后激活PKA。 PHF2，組蛋白H3，一個組蛋白，是H3乙�；�賴氨酸9(H3K9)組蛋白去甲基化酶和PKA的底物，在cAMP誘導間質(zhì)細胞到上皮細胞的轉(zhuǎn)換中是必須的。通過研究PKA活化后，PHF2在基因組中占據(jù)的位置和細胞的表觀狀態(tài)，該研究確定促進上皮基因的去甲基化和去抑制，最終有助于上皮細胞狀態(tài)的獲得。

　　結(jié)論

　　該研究的結(jié)論是PKA通過保持上皮細胞狀態(tài)和防止或逆轉(zhuǎn)上上皮細胞到間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變，來參與腫瘤起始細胞的分化。該研究為以腫瘤起始細胞為靶標提供了一個新方向。研究人員建議藥物誘導的這些細胞的表觀遺傳重編程可以促進其分化為上皮細胞的狀態(tài)，并增加其對傳統(tǒng)化療藥物的敏感性。

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